从一例ROS1融合阳性临床真实病例，看恩曲替尼对多发转移患者的临床疗效！
近年来，基因检测技术取得了突飞猛进的发展，肺癌的分型从过去简单的病理组织分型，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。与此同时，基因检测技术的提升，也提高了罕见基因的检出率。其中，ROS1基因融合阳性作为罕见基因之一，近年来受到了广泛关注。
“医学界肿瘤频道”本次特邀中山大学附属第三医院周凤丽教授，通过分享一例伴肝、脑以及多处骨转移的ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）病例，共同探讨ROS1融合阳性NSCLC患者目前的治疗策略和未来的探索方向。
目前，ROS1融合阳性患者在NSCLC中仅占1%-2%[1]，但基于我国较大的人口基数，对于这部分患者的的治疗仍然不可小觑。周凤丽教授表示，以往针对这部分患者的治疗主要是化疗联合抗血管生成治疗，但是效果有限。2017年克唑替尼在国内获批上市，成为国内首个针对ROS1融合阳性NSCLC的靶向药物，推动了ROS1融合阳性患者的诊疗进程。
然而，克唑替尼在治疗脑（CNS）转移方面的效果仍有待提高。根据2018年发表在胸部肿瘤杂志上的研究数据，36%的ROS1融合阳性患者晚期诊断时已经有CNS转移。而初诊时未见CNS转移的患者随着病情的进展也可能会出现CNS转移。在以往使用克唑替尼治疗的患者中，有47%的患者首次且唯一发生转移的部位就是脑。因此，迫切需要新的治疗方案来满足临床需求[2]。
2022年8月，恩曲替尼在国内获得批准，用于治疗ROS1融合阳性NSCLC患者。根据ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项研究的汇总分析，恩曲替尼治疗后，ROS1基因融合阳性NSCLC患者深度缓解率高完全缓解（CR）率为13.4%，部分缓解（PR）率为54.1%。此外，这项研究还发现，恩曲替尼的治疗安全性良好，多数不良事件为轻度至中度（1-2级）。这意味着大部分患者能够耐受该药物，且不会出现严重的副作用[3]。
该患者初诊时已经出现了CNS转移的情况，经治疗后，颅内转移病灶以及肝内转移病灶在恩曲替尼用药仅3个月后全部消失，经疗效评估为CR。周教授表示，该患者同时还存在多发骨转移，骨转移的治疗在临床中也面临一定的难度。然而，用药3个月后，该患者的骨转移情况同样达到了PR的效果。同时，周教授指出，该患者在治疗过程中只发生了一次嗅觉丧失的不良反应，但考虑到该患者当时合并新冠感染，且在新冠感染被控制后，该不良反应得到恢复，因此考虑该不良反应是新冠导致的。可见该病例在使用恩曲替尼的过程中，具有良好的疗效和安全性。此外，该病例的诊疗进一步验证了恩曲替尼的研究结果，为恩曲替尼在晚期肺癌治疗中的应用提供了支持。
恩曲替尼作为一种有选择性、有CNS活性的多基因融合抑制剂，能够有效穿透血脑屏障，因此解决了ROS1融合阳性患者CNS转移的问题。根据2022年6月公布的试验数据，恩曲替尼在受试者中颅内客观缓解率（IC-ORR）达到80%，并且有12%的受试者出现颅内完全缓解的情况[3]。另外，研究结果还表示，在基线没有CNS转移的患者中，使用恩曲替尼的客观缓解率（ORR）达到69.6%，而在基线伴随CNS转移的患者中，ORR为63.3%[3]。可见，恩曲替尼作为首个且目前唯一*具有CNS保护及治疗效果的ROS1-TKI，在基线有或无CNS转移的患者中都能够取得良好的治疗效果。本例晚期肺癌患者（右肺上叶腺癌T2N3M1c，ⅣB期）初诊时已经存在CNS转移，但在使用恩曲替尼后，其脑转移病灶迅速消失。这一事实再次突显了恩曲替尼在治疗CNS转移患者方面的疗效。
值得一提的是，对于基线没有CNS转移的ROS1融合阳性NSCLC患者，恩曲替尼治疗12个月后，仅有1%的患者发生CNS转移，总随访期为29.1个月时，CNS转移发生率仅为4.5%。
周教授提出，目前疗效出色的药物往往是首先应用于晚期患者，目前基于恩曲替尼的显著疗效，应该将恩曲替尼提前应用于早期患者，实现“好药先用”的理念，进一步提高早期患者的治疗效果。然而，要惠及更多患者，减轻经济负担，将恩曲替尼纳入医保是非常重要的一步。
此外，靶向治疗作为一种相对新型的抗癌治疗方法，已经在临床上取得了显著的成果。然而，耐药问题在靶向治疗中也是不可避免的挑战。周教授指出，对于恩曲替尼这类靶向药物来说，了解其耐药机制以及如何处理耐药后的情况十分重要。只有不断探索，深入研究，才能为患者带来更多的临床选择。
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